Fisiologia da inflamação

As doenças autoimunes podem ter fatores genéticos, ambientais e hormonais. ² A inflamação se caracteriza por vasodilatação dos vasos sanguíneos locais, resultando nos seguintes efeitos: aumento do fluxo sanguíneo local; aumento da permeabilidade dos capilares, permitindo a saída de considerável quantidade de líquido para os espaços intersticiais; coagulação do líquido nos espaços intersticiais, pois existe uma massiva quantidade de fibrinogênio e outras proteínas que saíram dos capilares; deslocamento de granulócitos e monócitos para os tecidos e dilatação das células teciduais. Essa cascata de reações ocorrem devido a substâncias como a histamina, bradicinina, serotonina, as prostaglandinas, diversos produtos da reação do sistema de complemento, produtos da reação do sistema da coagulação sanguínea e, ainda, várias substâncias designadas como linfocinas, liberadas pelas células T sensibilizadas.

Várias dessas substâncias ativam com grande intensidade o sistema de macrófagos. ¹ As chamadas aminas vasoativas, histamina e serotonina, são as primeiras substâncias a serem liberadas durante a ativação da cascata de reações químicas da inflamação. ⁵ Essa substância está intimamente envolvida no desenvolvimento do eritema, devido à vasodilatação das pequenas arteríolas e do edema ao aumentar a permeabilidade das vênulas pós-capilares. Além disso, prostaglandinas e o óxido nítrico são estimulados devido à liberação primária de histamina. O mecanismo básico da histamina consiste na ativação de receptores que irão causar a separação das células endoteliais, permitindo a transudação de líquidos e pequenas moléculas para o tecido perivascular. A ativação desses receptores permite um massivo aumento do cálcio intracelular, que irá ativar nociceptores e estimular a produção de prostaglandinas.

⁶ A serotonina é uma outra amina vasoativa. Os isômeros da COX são: a COX-1 – que exerce papel construtivo; a COX-2 – que possui função indutiva; e, por fim, a COX-3, que é uma variação da COX-1. ⁹ A COX-1 está presente na maioria dos tecidos e vai estimular a produção de prostaglandinas para, principalmente, manter a citoproteção. Já a COX-2 vai atuar primariamente no sistema imune. Em resposta à inflamação, essa enzima vai estimular os macrófagos, sintetizando prostaglandinas que irão induzir à resposta inflamatória. ¹⁰ Os mecanismos fisiológicos convergem nos chamados cinco sinais cardinais da inflamação: o rubor e o calor – que provém do aumento na circulação sanguínea na área inflamada devido à hiperemia; o edema – que é fruto do aumento da permeabilidade vascular; a dor – que é proveniente da irritação química localizadas nas terminações nervosas e pela própria compressão física; e, por fim, a perda da função dos órgãos – isso acontece devido, principalmente, à consequências do edema e da dor.

Após isso, os neutrófilos causam aumento da expressão de moléculas de aderência – como seletinas e molécula de aderência intracelular-i (ICAM-1) – na superfície de células endoteliais nos capilares e vênulas. Essas moléculas de aderência, reagindo com moléculas integrinas complementares nos neutrófilos, levam o neutrófilo a grudar nas paredes dos capilares e vênulas da área inflamada. Essa reação se chama marginação. Eles também fazem com que as fixações intercelulares entre as células endoteliais dos capilares e o afrouxamento das vênulas pequenas se afrouxem, permitindo aberturas grandes o suficiente para que os neutrófilos rastejem por diapedese diretamente do sangue para os espaços teciduais. Além disso, causam a quimiotaxia dos neutrófilos para os tecidos lesados.

Essa combinação de TNF, IL-1 e fatores estimulantes de colônias gera potente mecanismo de feedback que começa com a inflamação do tecido e prossegue para a formação de grande número de leucócitos defensivos que ajudam a remover a causa da inflamação. ¹ A resposta de fase aguda consiste em proteínas, como proteína C-reativa, proteína de ligação à manose, e proteína de ligação ao LPS, que intensificam a resposta do hospedeiro às bactérias. A interleucina-6 (IL-6) é o principal indutor dessa resposta. ² O quadro 1 sintetiza o papel das principais citocinas: Quadro 1: Citocinas da Imunidade Inata. ¹² CITOCINA TAMANHO PRINCIPAL FONTE CELULAR PRINCIPAIS ALVOS CELULARES E EFEITOS BIOLÓGICOS TNF 17 kDa; homotrímero de 51 kDa Macrófagos, células T Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação) Neutrófilos: ativação Hipotálamo: febre Músculo, tecido adiposo: catabolismo (caquexia) Muitos tipos celulares: apoptose IL-1 Forma madura de 17 kDa; precursores de 33 kDa Macrófagos, células endoteliais, células T, fibroblastos, plaquetas Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação) Hipotálamo: febre Fígado: síntese de proteínas de fase aguda Células T: diferenciação de Th17 Quimiocinas 8-12 kDa Macrófagos, células endoteliais, células T, fibroblastos, plaquetas Leucócitos: quimiotaxia, ativação, migração para os tecidos IL-12 Heterodímero de subunidades de 35 kDa e 40 KDa Macrófagos, DCs Células T: diferenciação de Th1 Células NK e células T: síntese de IFN-γ, atividade citotóxica aumentada Interferons do tipo I (IFN-α, IFN-β) IFN-α:15-21 kDa IFN-β: 20-25 kDa IFN-α:macrófagos, DCs plasmacitoides IFN-β: fibroblastos Todas as células: estado antiviral, expressão aumentada de MHC de classe I Células NK: ativação IL-10 Homodímero de subunidades de 34-40 kDa e 18 kDa Macrófagos, células T (principalmente, células T reguladoras) Macrófagos, DCs: inibição da expressão de IL-12, coestimuladores e moléculas de MHC classe II IL-6 19-26 kDa Macrófagos, células endoteliais, células T Fígado: síntese de proteínas de fase aguda Células B: proliferação de células produtoras de anticorpo Células T: diferenciação de Th17 IL-15 13 kDa Macrófagos, outras Células NK: proliferação Células T: proliferação (células CD8 + de memória) IL-18 17 kDa Macrófagos Células NK e células T: síntese de IFN-γ IL-23 Heterodímero de uma única subunidade de 19 kDa, e uma subunidade de IL-12 de 40 kDa Macrófagos, DCs Células T: manutenção de células T produtoras de IL-17 IL-27 Heterodímero de subunidades de 28 kDa e 13 kDa kDa e 13 kDa Macrófagos, DCs Células T: diferenciação Th1; inibição de células Th17 Células NK: síntese de IFN-γ Legenda: DC, células dendríticas; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; IFN, interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral.

As principais funções do óxido nítrico para o processo inflamatório incluem o relaxamento de músculos lisos – ação que irá promover uma vasodilatação; diminuição da agregação e aderência de plaquetas; diminuição do recrutamento de leucócitos; ação citotóxica. ¹³ As enzimas proteolíticas são produzidas nos fagolisossomos pelos neutrófilos e macrófagos, tendo a função de destruir os microrganismos. Uma das enzimas mais importantes em neutrófilos é a elastase, uma serina protease útil para a morte de muitos tipos de bactérias. ³ Na psoríase participam principalmente as células dendríticas, as células T, os queratinócitos e os neutrófilos. As células dendríticas mieloides seriam inicialmente ativadas pela ação de interleucinas ou de células dendríticas – que liberariam interferona-alfa (IFN-α) –, células natural killer – que liberariam o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interferona-gama (IFN-γ) –, queratinócitos – que liberariam a interleucina-1-beta (IL-1β), a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) – ou, ainda, macrófagos – que liberariam o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).

Os fenômenos resolutivos englobam mecanismos anti-inflamatórios como o aumento da expressão de receptores indutores de sinais anti-inflamatórios nas células – que vão realizar a inibição de adesão, quimiotaxia, migração, ações de citoproteção e de mecanismos antiapoptóticos das células parenquimais e estromais; a produção e secreção de mediadores anti-inflamatórios – como as lipoxinas, resolvinas, protetinas, prostaglandinas do tipo J2 (PGJ2), interleucina-10 (IL-10), interleucina-4 (IL-4) e o fator de crescimento transformante beta (TGF-β); modificações nas funções de fagócitos e linfócitos ao sofrerem uma ação supressora; remoção celular do exsudato, fato que vai estimular a apoptose dos leucócitos e fagocitose pelos macrófagos; ação sistêmica no fígado ao sintetizar proteínas de fase aguda no Sistema Nervoso Central (SNC), no Sistema Endócrino (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide) e no Sistema Nervoso Autônomo (SNA) Simpático e Parassimpático, gerando manifestações clínicas.

¹⁴ Diferentemente dos fenômenos resolutivos, os fenômenos reparativos estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo, que é proporcional à diminuição do agente inflamatório no organismo. Nessa fase reparativa, há uma reabsorção do exsudato, que é diretamente dependente da apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, bem como da volta de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea. Ao mesmo tempo, o processo de reparo tecidual é iniciado através da regeneração ou cicatrização, onde ocorre a neoformação conjuntivo-vascular. Participam desses processos as quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células inflamatórias. Esse processo possui três etapas essenciais: primeiramente há a formação do ativador da protrombina devido a uma complexa cascata de reações químicas em resposta à ruptura do vaso; logo após, há a conversão de protrombina em trombina, processo que é catalisado pelo ativador da protrombina; por último, há a conversão do fibrinogênio em fibras de fibrina, processo catalisado pela trombina, o que forma um emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para formar o coágulo.

Uma das etapas mais importantes é a conversão da protrombina em trombina, que acontece da seguinte maneira: quando o ativador de protrombina entra em contato com uma certa quantidade de cálcio iônico, ele converte a protrombina em trombina. Outra etapa de suma importância é a conversão do fibrinogênio em fibras de fibrina, acontecendo da seguinte forma: a trombina é uma enzima proteica que atua sobre o fibrinogênio, removendo quatro peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio, formando monômeros de fibrina que se polimerizam em fibras de fibrina – que são estabilizadas por uma substância chamada de fator estabilizador de fibrina, que também é ativado pela trombina. Por fim, as fibras de fibrina formam uma malha contendo células sanguíneas, plaquetas e plasma, formando o coágulo e impedindo a continuação de perda de sangue.

¹ A Velocidade de Hemossedimentação separa substâncias sólidas e líquidas no sangue após uma centrifugação para avaliar o tempo de aglutinação das hemácias. Isso acontece porque a via epidérmica de inoculação tende a favorecer o desenvolvimento de uma resposta de Th 1 por meio do processamento por células de Langerhans dendríticas ricas em MHC de classe II, que migram para os linfonodos e apresentam o antígeno aos linfócitos T. ² Na hipersensibilidade tardia do tipo tuberclínica, a reação ocorre por intermédio de células T CD4 e macrófagos. ² REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica. Ferreira, S. H. The major role of peripheral release of histamine and 5-hydroxytryptamine in formalininduced nociception. Neuroscience.

Volume 102, 2001. T. Robbins & Cotran, Patologia – Bases Patológicas das Doenças. ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. Mcdonald, D. Magee, D. E. Magee, C. Roudebush, R. E. Volume 8. Leval, X. Delarge, J. Somers, F. De Tullio, P. Hydroxytyrosol inhibits pro-inflammatory cytokines, iNOS, and COX-2 expression in human monocytic cells Naunyn-Schmied. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. Volume 379. ROBINS, S. L. Ribbons, K. A. Currie, M. G. Manning, P. The effect of inhibitors of inducible nitric oxide synthase on chronic colitis in the rhesus monkey. J. Pharmacol. Exp. Ther. M. Delves, P. J. Fundamentos de Imunologia. Guanabara Koogan, 12ª Ed.