TRANSTORNO DO ESPECTRO DO AUTISMO: Uma breve revisão neurobiológica. V1(EM DESENVOLVIMENTO)

LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Tabela 2 – LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ADNPM Atraso no Desenvolvimento Neuropsicomotor TEA Autism Spectrum Disorder CAGdb Cytogenomics Array Group CNV Database CGH-array Comparative Genomic Hybridization Array CNV Copy Number Variation DECIPHER Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources DI Deficiência Intelectual DGV Dados de Variantes Genômicas FISH Fluorescent In Situ Hybridization HIJG Hospital Infantil Joana de Gusmão ISCA International Standards for Cytogenomic Arrays LOH Loss of Heterosygosity NCBI National Center for Biotechnology Information OMIM Online Mendelian Inheritance in Man PGH Projeto Genoma Humano SNP Single nucleotide polymorphism TDAH Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade SUMÁRIO RESUMO 8 ABSTRACT 9 INTRODUÇÃO 10 ETIOLOGIA 13 CARACTERÍSTICAS CLÍNICA E DIAGNÓSTICO 15 AMÍGDALA E TEA 17 CÓRTEX PRÉ-FRONTAL E TEA 20 NÚCLEO ACCUMBENS E TEA 21 TRATAMENTO 21 CONCLUSÃO 24 REFERÊNCIAS 25 RESUMO.

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é um conjunto de transtornos do neurodesenvolvimento caracterizado por um déficit de comportamentos sociais e interações não-verbais, como contato visual reduzido, expressão facial e gestos corporais nos primeiros 3 anos de vida. Não é um distúrbio único, e é amplamente considerado como um distúrbio multifatorial resultante de fatores de risco genéticos e não genéticos e sua interação. Estudos genéticos de TEA identificaram mutações que interferem com o neurodesenvolvimento típico no útero durante a infância. Estes complexos de genes estão envolvidos na sinaptogênese e na motilidade axonal. Na ocasião, Bleuler derivou o termo da palavra grega αὐτὀς (autos), que significa próprio (ASHOK; BAUGH; YERAGANI, 2012). Posteriormente, Hans Asperger adotou a terminologia como "autista" em seu sentido moderno para descrever a psicologia infantil em 1938.

Em seu estudo, ele relatou quatro meninos que não se misturavam com outras crianças e não compreendiam o significado dos termos "respeito" e "educação", nem a autoridade de um adulto. Os mesmos, mostraram movimentos e hábitos estereotipados e não naturais. Asperger descreve esse padrão de comportamento como "psicopatia autista", que agora é chamada de Síndrome de Asperger (AS) (PEARCE, 2005). Estudos genéticos de TEA identificaram mutações que interferem com o neurodesenvolvimento típico tanto intra-uterino, quanto durante a infância. Convém ressaltar que, mesmo sendo de etiologia primordialmente genética, em cerca de 80% dos casos ainda não é possível esclarecer as alterações envolvidas. Até o momento, são conhecidos mais de 100 genes de suscetibilidade ao TEA com variantes de expressividade e penetrância amplamente indeterminadas, porém a mecanística patogênica ainda não está clara (BETANCUR; COLEMAN, 2014; DEVLIN; SCHERER, 2012; MARIANI et al.

Estes complexos de genes estão envolvidos na sinaptogênese e na motilidade axonal. Consequentemente, as anormalidades microestruturais, macroestruturais e funcionais resultantes de alterações genética e genômicas, comprometem o neurodesenvolvimento típico, levando a um padrão disfuncionais de redes neurais envolvidas no processamento socioemocional (Figura 1). Outra importante característica genética é que em casos de irmãos nascidos em famílias com um sujeito TEA têm um risco 50 vezes maior de TEA, com uma taxa de recorrência de 5% ~ 8% (CHANG et al. Se tratando de gêmeos monozigóticos a taxa de concordância chega a 82% ~ 92%, em quanto em gêmeos dizigóticos tem sido de 1% a 10%. Uma serie de estudo vem sugerindo que alterações genéticas pontuais (troca de uma variante genética), podem alterar as vias de desenvolvimento das estruturas neuronais e axonais envolvidas na sinaptogênese (QUESNEL-VALLIÈRES et al.

VOINEAGU et al. Outros trabalhos relacionados a ligação do genoma com TEA sugerido fortes ligações em cromossomas 2q, 7q, 15q, e 16p, como a localização de genes de susceptibilidade, embora não tenha sido totalmente elucidado (INTERNATIONAL MOLECULAR GENETIC STUDY OF AUTISM CONSORTIUM (IMGSAC), 2001). q13. Activity-dependent neuroprotector homeobox ANK2 (WILLSEY et al. q25-q26 Ankyrin 2, neuronal ARID1B (HALGREN et al. q25. AT rich interactive domain 1B (SWI1-like) ASH1L (COTNEY et al. Suppressor of variegation 4-20 homolog 1 (Drosophila) SYNGAP1 [138 6p21. Synaptic Ras GTPase activating protein 1 TBR1 [139 2q24. T-box, brain 1 Fatores ambientais Fatores de risco Infecção viral pré-natal [140-143 Influenza, rubéola e citomegalovírus, etc. Deficiência de zinco [144, 145 Síntese anormal de melatonina [146, 147 Diabetes materno [148 Estresse pré-natal e perinatal [149 Hormônios do estresse, estresse psicológico, etc.

Toxinas [150, 151 Ácido valpróico, talidomida, organofosforado, etc. No primeiro ano de idade, os bebês diagnosticados posteriormente com TEA não podem ser facilmente distinguidos dos bebês de controle. No entanto, alguns autores relatam que cerca de 50% dos bebês apresentam anormalidades comportamentais, incluindo extremos de temperamento, mau contato visual e falta de resposta às vozes ou interação dos pais. Aos 12 meses de idade, indivíduos com TEA apresentam comportamentos atípicos, nos domínios da atenção visual, imitação. Há também um relatório sobre trajetórias de linguagem atípica, com atrasos leves aos 12 meses, progredindo para atrasos mais graves em 24 meses. Aos 3 anos de idade, os sintomas típicos do núcleo, como falta de comunicação social e comportamentos e interesses restritos/repetitivos, são manifestados.

Estudos de ressonância magnética estrutural relataram aumento da amígdala e redução em TEA em comparação com controles neurotípicos, além de achados de nenhuma diferença significativa no volume da amígdala entre os grupos de TEA e controle (GROEN et al. KIM et al. SHOU et al. Essas disparidades podem ser explicadas pela idade, com o crescimento precoce acelerado da amígdala em TEA (Nordahl et al. que se estabiliza ou diminui na adolescência tardia (Mosconi et al. Apesar da limitação que decorre da necessidade de provar transtorno cognitivo de ordem superior, os estudos sugeriram que alterações associadas à doença nos lobos temporais durante manipulações experimentais da amígdala em animais produziram alguns sintomas de TEA (SHEN et al. SOLSO et al.

Especialmente, a síndrome de Kluver-Bucy, que é causada por dano bilateral nos lobos temporais anteriores em macacos, tem manifestações características semelhantes às do TEA. Macacos com a síndrome de Kluver-Bucy mostram ausência de tagarelice social, falta de expressão facial, ausência de reações emocionais, padrões repetitivos de movimento anormal e aumento da agressividade (LANSKA, 2018). Experimentos em ratos e mostraram que a ativação fisiológica da amígdala pelo bloqueio da inibição tônica gabaérgica ou glutamato estimulante ou a excitação mediada pelo fator de liberação de corticotropina (CRF) associada ao estresse causou redução nos comportamentos sociais. Além disso, os ventrículos laterais e os volumes intracranianos foram significativamente aumentados nos indivíduos autistas; no entanto, os volumes globais do lobo temporal foram semelhantes entre os grupos de autismo e controle.

Houve uma diferença significativa em todas as varreduras baseadas em voxel no cérebro de indivíduos com TEA e grupos de controle (SHARMA et al. Indivíduos com TEA mostraram diminuição do volume de substância cinzenta no sulco paracingulado direito, no córtex occipito-temporal esquerdo e no sulco frontal inferior esquerdo. Pelo contrário, o volume de substância cinzenta no cerebelo bilateral foi aumentado. Caso contrário, eles mostraram aumento do volume na amígdala esquerda/córtex periamigáldido, no giro temporal inferior direito e no giro temporal médio (SHARMA et al. Acredita-se que o CPFm regula e controla a saída da amígdala e os fenômenos comportamentais associados. Autores anteriores investigaram como o processamento de memória é regulado por interações entre amígdala basolateral e CPFm por meio de desconexão funcional.

A comunicação perturbada no circuito da amígdala-CPFm causou déficits no processamento da memória. Essas informações fornecem suporte para um papel do CPFm no desenvolvimento de TEA (LI; LONG; YANG, 2015). NÚCLEO ACCUMBENS E TEA Além da amígdala, o núcleo accumbens (NAc) (figura 2) também é considerado como a estrutura chave que está relacionada com a resposta de recompensa social no TEA. A alta prevalência de comorbidades reflete-se nas taxas de uso de medicações psicotrópicas em pessoas com TEA, por exemplo, os antidepressivos foram os agentes mais comumente usados, seguidos por estimulantes e antipsicóticos. Os antipsicóticos foram eficazes no tratamento de comportamentos repetitivos em crianças com TEA; no entanto, não havia evidências suficientes sobre a eficácia e segurança em adolescentes e adultos (MCPHEETERS et al.

Há também opções alternativas, incluindo antagonista de opiáceos, imunoterapia, agentes hormonais, megavitaminas e outros suplementos alimentares. No entanto, os sintomas autistas permanecem refratários à terapia medicamentosa em alguns pacientes. Esses indivíduos evoluíram com doença grave e múltiplas comorbidades, causando diminuição da qualidade de vida. Os modelos de tratamento abrangentes são um conjunto de práticas realizadas durante um período prolongado de tempo e são intensas em sua aplicação, e geralmente têm múltiplos componentes (LYDON et al. CONCLUSÃO TEA deve ser considerado como um transtorno complexo. Tem muitas etiologias envolvendo fatores genéticos e ambientais, e outras evidências para o papel da amígdala e NA na fisiopatologia da TEA foram obtidas em numerosos estudos. No entanto, a arquitetura principal do desenvolvimento do TEA, que poderia ser um alvo para o tratamento, ainda é um território inexplorado.

Mais trabalhos são necessários para ampliar os horizontes sobre o entendimento do TEA. BAHMANI, M. et al. Autism: Pathophysiology and Promising Herbal Remedies. Current pharmaceutical design, v. n. Neuroscience and biobehavioral reviews, v. n. p. BENT, S. HENDREN, R. n. p. –276, 17 jul. BETANCUR, C. Etiological heterogeneity in autism spectrum disorders: More than 100 genetic and genomic disorders and still countingBrain ResearchElsevier, , 22 mar. Nature neuroscience, v. n. p. –8, fev. CHASTE, P. et al. The autism-associated chromatin modifier CHD8 regulates other autism risk genes during human neurodevelopment. Nature Communications, v. n. p. W. Genetic architecture in autism spectrum disorder. Current Opinion in Genetics & Development, v. n. p. ECKER, C. et al. Neuroanatomy and Neuropathology of Autism Spectrum Disorder in Humans. In: Advances in anatomy, embryology, and cell biology. s. Neuroimaging in autism spectrum disorder: brain structure and function across the lifespan.

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